第19章 治療抵抗性双極性障害の治療戦略v2.0
第19章 治療抵抗性双極性障害の治療戦略 v2.0
19-1 健康は一つ病気は様々
19-2 一般的な戦略
19-3 治療抵抗性を引き起こす要因
19-4 治療抵抗性双極性障害に対する個別戦略
—–◎ここがポイント◎————————————————-
・抗うつ薬の使いすぎ。これが双極性障害で治療抵抗性の最も多い原因。
・抗うつ薬を一定に慢性に使い続けているせいでラピッド・サイクリングになるというのがよく
あるケース。
・抗うつ薬は気分不安定化薬である。気分安定薬の効果を打ち消してしまう。
もし患者が「治療抵抗性」で、常時抗うつ薬を使用しているなら、解決は、抗うつ薬中止と気分
安定薬再トライである。
・もし治療抵抗性双極性障害患者が抗うつ薬を飲みながら気分安定薬だけを使っているとすれば
、抗うつ薬の気分不安定化作用のせいで気分安定薬に反応しなくなっているのかもしれない。
・気分安定薬のトライアルは抗うつ薬を中止してから。
・患者の1/3だけが気分安定薬単剤治療で充分である。
・効果的な多剤併用のために複数の気分安定薬を注意深く選び、ベストな組み合わせにする。
・気分安定薬を使う。抗うつ薬は最小にする。
・服薬遵守不良が重要な要因である。一日一回投与が簡単で鍵となる。
・安定した正常気分を達成できないにもかかわらず、抗うつ薬がどうしても必要な患者が少数
いる。
19-1 健康は一つ病気は様々
双極性障害の鍵となる特徴はその臨床的複雑さである(表19.1)。
単極性うつ病やシゾフレニーでは、患者はよい(正常気分または精神病的でない)か、悪い(うつ病か
精神病)かである。
双極性障害では、患者がよいときには一通り(正常気分)だが、病気は5通りある(うつ病、躁病、軽
躁病、混合性、ラピッド・サイクリング)。
たとえば、抗うつ薬の効果も、それに応じて複雑になる。
単極性うつ病では、抗うつ薬は完全な正常気分か、部分的な効果か、効果無しかである。
双極性障害では、抗うつ薬は、効果無しで同じうつ病が続く、部分的に有効で残遺うつ病がある
、一時的な正常気分ですぐにうつ病再燃、一時的な軽躁病で次に正常気分または完全躁病、即時
完全躁転。
もしこれらのどれも起こらないなら、抗うつ薬は持続的正常気分をもたらす。
同様に、伝統的抗精神病薬は利益なし、一過性の正常気分で次にうつ病、または即時完全うつ転
、そしてさらにいろいろな並べ替え。
そして双極性障害の循環的な複雑性がしばしば薬剤が有効なのかどうかを知ることを困難にして
いる。
気分安定薬は少なくともある面ではもう少し単純だと言える。
気分安定薬は循環を止めるか止めないかである。
しかしこのことを判断するためにも、一度は患者の病気経過についての正確に縦断的に知る必要
がある。
—–表19.1治療抵抗性双極性障害の治療シナリオ———-
シナリオ1
ステップ1.リチウム(反応なし)
ステップ2.バルプロ酸に切り替え(YMRSで25%改善)
ステップ3.ラモトリギンに切り替え(YMRSで25%改善)
ステップ3.ラモトリギンとリスペリドンの併用(YMRSで45%改善)
ステップ5.トピラメートを上乗せ(HDRSで60%改善)
ステップ6.リチウムを上乗せ(HDRSで80%改善)
シナリオ2
ステップ1.バルプロ酸(体重増加のため不耐)
ステップ2.リチウムに切り替え(YMRSで25%改善)
ステップ3.ジプラシドン上乗せ(利益なし)
ステップ4.トピナメート上乗せ(利益なし)
ステップ5.カルバマゼピンに切り替え(鎮静のため不耐)
ステップ6.オキシカルバゼピンに切り替え(HDRSで50%改善)
ステップ7.クエチアピン上乗せ(YMRSで75%改善)
シナリオ3
ステップ1.リチウム(反応なし)
ステップ2.バルプロ酸(HDRSで40%改善)
ステップ3.リチウム上乗せ(YMRSで65%改善)
ステップ4.アリピプラゾール上乗せ(YMRSで85%改善)
(ノート)
シナリオ1では、上乗せ薬で徐々に効果
シナリオ2では、複数の薬が単剤でも併用でも無効または体重増加を嫌い不耐。クリエイティブな
併用が必要。
シナリオ3では、バルプロ酸とリチウムは大変有用なのであるが、非定型抗精神病薬を上乗せして
、最終調整している。
19-2 一般的な戦略
私の意見では、治療に反応する余地がある双極性障害患者では全ての人が気分安定薬のある特定
の組み合わせに反応すると思う。
組み合わせは人によって異なり、生物学的な違いによるのだろう。
鍵の番号のようなものだろう。
医師はそれぞれの患者にぴったりの組み合わせとぴったりの量を見つける必要がある。
これは単なる試行錯誤ではない。患者の多くはそう思っているのかもしれないが、違う。
可能な選択肢となるのは全ての薬剤ではなく、一部の、双極性障害に効果が実証された薬剤だけ
である。
ここでは科学的でなければならない。
このことは試行錯誤とは関係がない。
どの気分安定薬がどの患者にどの量でという問題に関しては医学のアートである。
薬剤の組み合わせの選択は使用可能な科学的エビデンスによるし、患者の好みのような主観的な(
しかし重要)要因も考慮するし、患者ごとに違う副作用にも配慮する。
このように、科学の原則に従う限りは、決定プロセスは単純な試行錯誤ではない。むしろ科学と
医学のアートとの組み合わせである。
—–キーポイント————————————-
リチウムやバルプロ酸のような実証された気分安定薬の単剤に反応するのは双極性障害のせいぜ
い1/3だけである。
初回単剤トライアルは完全寛解に至らなくても驚かないでほしい。
多くの患者は2つか3つの薬剤が必要である。
大切なのは、医師のゴールは持続的正常気分の達成であるということだ。
このことを達成するために見つけなければならないのは、ぴったりバランスを取って正常気分に
調整する薬剤の組み合わせである。
躁病やうつ病の一方に偏ってはいけない。
このバランスを達成するには、普通は少なくとも1種類の主要な気分安定薬と、1種またはそれ以
上の上乗せ気分安定薬が必要である。
主要な気分安定薬としてはリチウム、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン。7章参照。
上乗せ気分安定薬としては非定型抗精神病薬、他の新規抗てんかん薬。
また長期的に考えることが必要である。
19-3 治療抵抗性を引き起こす要因
治療抵抗性の定義は、リチウムまたは同等の主要な気分安定薬による適切な単剤治療をしても長
期経過の中で再燃を反復するものである。
双極性障害の約2/3が治療抵抗性である。
双極性障害の治療抵抗性には多くの因子が関係している。
そのなかで最も重要なのは抗うつ薬過量使用、誤診、物質乱用の合併、服薬遵守不良である。
双極性障害における抗うつ薬過量使用は18章で詳細に論じた。
そこで書いたように、抗うつ薬は気分不安定化薬として作用し、気分安定薬の利益を打ち消して
しまうことを示す数多くのエビデンスが存在している。
抗うつ薬はラピッド・サイクリングを増加させ、気分エピソードの回数を次第に増やし、双極性
障害の長期経過を悪化させる。
慢性的にかつ過度に大量に使用された場合、ラピッド・サイクリング、頻回エピソードそして長
期経過悪化が起こり、それは抗うつ薬を長期投薬しても利益がない事のしるしとなるだろう。
しばしば、治療抵抗性の患者のコンサルテーションで、抗うつ薬がずっと続けられていた例を見
かける。
気分安定薬は使ったり使わなかったり、しばしば数ヶ月以下の短いトライアルのみで、一方抗う
つ薬はどれかが数年にわたり常時使われている。
治療歴を記録するときには、服用した薬を記録するだけではなくて、一緒に服用した薬を記録す
ることが大切である。
併用していた抗うつ薬がしばしば大きな働きをして、患者が一見気分安定薬に反応しないように
見えることがある。
こうした患者の場合、治療の第一歩は、抗うつ薬の中止、そして抗うつ薬なしでの気分安定薬の
トライである。
もしリチウムまたはバルプロ酸または他の薬剤が無効だったとして、患者が常時抗うつ薬を服用
しているなら、私の意見では、患者は、気分安定薬の治療的トライアルをしたことには決してな
らない。
治療的トライアルとなるのは、リチウム単独、バルプロ酸単独、または気分安定薬の組み合わせ
、しかも併用する抗うつ薬使用のない状態で、ということになる。
治療抵抗性双極性障害のもう一つの重大な要因は誤診である。
前述のように、合衆国では双極性障害の約40%が最初は単極性うつ病と誤診されている。
これらの患者では、抗うつ薬投与は多くの帰結をもたらす。
患者は次第に多くの気分エピソードを反復するようになり、通常躁病エピソードや軽躁病エピソ
ードも反復するようになる。
そのときになってやっと双極性障害と診断される。それは最初に精神科治療を求めてから10年後
が普通である。
そして患者の病気は治療抵抗性になっている。
20歳で2回の気分エピソードならば30歳で10回の気分エピソードよりもリチウムにずっとよく反応
するだろう。
必要なのは工夫して患者が20歳のうちに見つけて、10年後に治療しても反応しないというジレン
マを正しく回避できるようにすることである。
薬物乱用はもう一つの重要な要因である。
双極性障害の例外と言うよりは、通例であるというくらいに頻繁に見られる。
双極性障害の約60%が人生のどの時点かで薬物乱用を経験している。
双極性障害は、物質乱用に関係して最も普通に見られるⅠ軸障害で、単極性うつ病よりも多い。
合併のシナリオはしばしば次のようなパターンだ。
思春期に物質乱用を始めて、20代で増加し、30代までに間欠的に治療を求めるが、医師は多くの
うつ病症状と、場合によっては躁病症状を記録する。
医師はたいてい気分エピソードは薬物乱用の二次的な産物であると記録し、気分障害に対しては
何の治療もしない。
治療したとしても、医師はうつ病症状に対して抗うつ薬を用いるのであって、躁病症状に対して
気分安定薬を用いることは少ない。一因としては、うつ病症状はしばしば躁病症状よりも明確だ
し目立つからである。
私は逆のアプローチを強く勧めたい。
多くの物質乱用でうつ病が起こる。躁病も、うつ病よりは少ないながら、起こることがある。
もし物質乱用を中止する時期があるなら、その時期に二次性うつ病について診察するチャンスが
あるだろう。その時まで、単極性うつ病の診断と治療は延期しておいた方がいいだろう。
うつ病があるとして、もともと単極性うつ病があるのか、物質乱用による二次性うつ病なのかの
判別は難しい。
物質乱用患者の多くは双極性障害であるから、考えもなく抗うつ薬を使用すると事態は悪化する
。
他方、二次性躁病はまれであり、起こったとしても1-3回の範囲である。
しかし10回の躁病がありコカイン乱用しているならば、コカイン乱用にともない二次性に発生し
た躁病と診断することが正当だろう。
双極性障害に合併する物質乱用を解決するにはまず双極性障害を治療する必要がある。
しかし双極性障害の多くで薬物乱用がある(60%)ので、物質乱用がある状況では患者は原疾患を薬
物依存だと考えて双極性障害治療を受ける気になれないことが多いので、結果として60%の患者
は治療が進まない。
これは明らかに受け入れられない。
しかし私の見たところでは、物質乱用があるときの躁病はしばしば未治療で放置されている。
服薬遵守不良はもう一つの大きな問題であり、双極性障害の回復を妨げている。
前述のように、一日一回服薬とすることが服薬遵守維持に望ましい。
ノセボ効果に注意することが大切で、それは副作用に配慮するのと同じである。
ここでは体重増加と認知障害が最も注目すべき問題である。
患者は自分の副作用に関する関心を重大に受け止めて欲しいものだし、実際に選択可能な選択肢
の限界をきちんと教えて欲しいと思うものだ。
そのプロセスは医師と患者の間のあうんの呼吸である。
そのほか、治療反応を低くする要因としては、混合エピソード、ラピッド・サイクリング、精神
病性の場合、合併症がある。
19-4 治療抵抗性双極性障害に対する個別戦略
リチウム単剤治療のような、標準気分安定薬単独使用では、せいぜい約1/3の双極性障害患者に有
効なだけであるということは大切なので思い出しておこう。
しかしこのことは、その薬剤を残りの2/3に使用してはいけないという意味ではない。
双極性障害の治療反応は、医師が薬剤を上乗せするごとに次第に正しい組み合わせを発見するプ
ロセスである。
つまり有効性を加えるのであって、差し引くのではない。
薬を差し引くのは副作用で中止したほうがいい場合だけである。
私の意見では、3つ以上の薬剤が使用されているときには加えるとともに差し引く必要があると
思う。
たとえば、患者が3つの気分安定薬を使っているとして、何か一つ薬剤を加えるならば、一つは抜
くことを真剣に考えるべきだろう。
ときには4つまたは5つの気分安定薬が必要であるが、それはいつもではない。
治療抵抗性双極性Ⅰ型の場合はいつも、私は強く信じているのだが、4つの主要な気分安定薬のど
れか一つを治療の中心にすべきだ。
リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギンである。
カルバマゼピンはいろいろな薬剤との相互作用があり問題が生じる。
カルバマゼピンはいろいろな点で多剤併用の利点を減じてしまい、上乗せした薬剤の効果をなく
してしまう。
従って、残りの3剤を使う。
治療抵抗性双極性障害で複数の気分安定薬を多剤併用することは必要であるし利益がある。
抗うつ薬を含めた多剤併用は有効ではない。
ひとつの試験では、リチウム、バルプロ酸そしてカルバマゼピンと上乗せされてゆくそれぞれの
ステップで、次第に改善が見られる事が明瞭に示されている(図19.1)。
原則として、私は治療抵抗性双極性障害で使用する多剤のセットをどのように選ぶかの過程の
中で、どの急性症状が大切かという区別はしていない。
どんなケースでも、おなじリストの中から選択するのだが、いくらかの差があることはある。
図19.2に示したように、私はリチウムまたはバルプロ酸から始める。
—–図19.2 治療抵抗性双極性障害の治療戦略——————-
1.証明された気分安定薬
リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン
混合エピソードにはDivalproex
うつ病予防にはラモトリギン
リチウムの死亡率減少/認知改善の長期利益を説明
双極Ⅱ型では少量使用
2.非定型抗精神病薬を上乗せするか、2つの気分安定薬を併用する
双極性うつ病にはクエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン
リチウム+ラモトリギンまたはリチウム+Divalproex
3.新規抗てんかん薬を上乗せ
オキシカルバゼピンまたはガバペンチンまたはゾニサミドまたはトピラメート
双極Ⅱ型では気分安定薬主剤として使用
合併不安障害にはガバペンチン
合併摂食障害にはゾニサミドまたはトピラメート
4.クロザピン上乗せ
電気けいれん療法を考慮
薬剤選択は基本的には患者がするもので医師がするものではない。
私は利益と副作用を説明して、患者に選択してもらう。
1/3の患者はどちらかの薬剤に反応してくれると期待していい。
適切な場合には、ラモトリギンかカルバマゼピンを勧める。
急性双極性うつ病に対して私は特にラモトリギン単剤治療を勧めている。
残りの2/3については、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギンが部分反応のみであったり全く反応
せずであったりであるが、私は通常は非定型抗精神病薬を上乗せする。
うつ病症状が強いときには、非定型抗精神病薬のなかでもジプラシドンを選ぶ。
オランザピンについて素晴らしい研究があり有効性を支持しているにもかかわらず、鎮静と体重
増加があるので患者の好みではない。
リスペリドンはよい選択肢で、クエチアピンも同様である。
私はリチウム、バルプロ酸、そして非定型抗精神病薬または上乗せの新規抗てんかん薬を併用
する。たとえばトピナメートをバルプロ酸に上乗せし、プラス非定型抗精神病薬を使う。
この時点で、副作用が付加される問題があるので、さらに加えるときには何かをやめる。
オキシカルバゼピンはカルバマゼピンの代わりとしてよい薬剤で、認容性がずっと高く、多剤併
用で薬剤相互作用がかなり少ない。
ガバペンチンは特に不眠や不安があるときに上乗せして使う。
クロザピンは毒性が強いのでこの時点では最後の頼みの綱としておく。
新規抗てんかん薬は研究が進んでいないが、レベチラクタムとゾニサミドのようなものが考えら
れる。
これらが治療抵抗性双極性障害のベスト治療だろうと思う。
特に、最も目立つ症状が躁病、混合性、ラピッド・サイクリングの場合にはいいだろう。
表19.1に3つの治療シナリオのアウトラインを示した。
最も目立つ症状がうつ病の場合、私は上記と同じようなアプローチをする。おそらく、もっとも
抗うつ病作用のある気分安定薬を選び、リチウム、ラモトリギン、そしてひょっとしたらクエチ
アピン、ジプラシドン、アリピプラゾールを使う。
しかしそれでもやはり、一部患者では(私の経験では通常約20%)、治療抵抗性双極性障害はうつ病
症状として表現され、適切な気分安定薬を多剤併用しても不充分な反応しか得られない。
その場合、抗うつ薬を使うのが適切である。
私はパロキセチンとブプロピオンを勧めるが、この二つだけは比較対照試験で急性躁転リスクが
低いと実証された標準抗うつ薬である。
パロキセチンが不耐の場合または患者が拒否する場合にはシタロプラムがよい。シタロプラムに
は躁転リスクに関して安全というオープンエビデンスがある。
私はまた「抗うつ薬類似」薬剤を好み、18章であげた軽度ドパミン作動的なものを使う。
これらのどれかを使うとしても、急性に回復したらその薬剤は漸減するだろう。
しかし約20%の患者では、治療抵抗性双極性うつ病に対して長期抗うつ薬治療が必要だろう。
その他の患者で抗うつ薬が早期に必要な場合があり、それは重篤な自殺傾向である(つまり、すぐ
に自殺すると意図して計画している)。
しかしこのことは抗うつ薬の長期使用とは関係がない。 急性うつ病から回復したら漸減すれば
よい。
抗うつ薬使用が不可避であるとき、私の経験では、利益は最適下限であって、使わなければ他に
どうしようもない場合である。
患者は正常気分のあたりで上下することが多く、ときに軽躁病、ときにうつ病、しかし常に安定
して正常気分であることはない。
ときには不満足な結果であるとしてもそれがベストだったということもある。
それでもやはり、抗うつ薬は非常に重症のうつ病症状を取り除き、自殺傾向を軽減してくれる点
で有益である。
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