第10章 非定型抗うつ薬 v2.0
10-1 トラゾドン(デジレル)
10-2 ブプロピオン(ウェルブトリン)
10-3 ミルタザピン(リフレックス、レメロン) Mirtazapine
10-4 ベンラファキシン Venlafaxin
10-5 デュロキセチン(サインバルタ) Duloxetine
—–◎ここがポイント◎—————————————————
・トラゾドンは優れた睡眠薬である。ただし持続勃起症を起こすことがある。
・ブプロピオンは一般に認容性の高い薬剤であり、メカニズムは新規である。特に性機能障害を
回避するときまたは治療するときに有用である。
・ミルタザピンもまたメカニズムは新規である。性機能障害が低率で発生し、鎮静的であり、体
重増加がある。
・ベンラファキシンは治療抵抗性うつ病やメランコリー型うつ病に特に有用である。しかし顕著
なセロトニン離脱症状を呈する。また心血管系リスクが増加し、突然死も起こるが、これまで考
えられていたより多いらしい。
・デュロキセチンは純粋にノルアドレナリン系薬剤であり、うつ病関連の身体症状に特に利益が
あるというのが売り文句である。しかしこの利益は証明されていない。
10-1 トラゾドン(デジレル)
三環系抗うつ薬のあとに最初に開発されたのがトラゾドンであり1980年代終りに発売された。最
初は三環系抗うつ薬と似ているように思われたが、不整脈を起こさないのが大きな利益で、過量
服用しても危険がなかった。三環系抗うつ薬と量は似ていて300㎎/日以上で有効、しかししばし
ば鎮静に至る。結果としてすぐに睡眠薬として使われ、特に少量で済む(25-150㎎/日)。この使い
方で人気が出て、特にSRIsと多剤併用される。SRIsは睡眠構造を破壊するがそれを正常化してく
れる。
トラゾドンを万能睡眠薬として見ることに私は反対である。私の経験では双極性障害の不眠にし
ばしば使用されていた。後に詳論するが、双極性障害はときに抗うつ薬に過敏で、気分エピソー
ドを悪化させ頻回にさせる可能性がある。理論的には充分な抗うつ薬効果を持たない程度の少量
のトラゾドンであっても、双極性障害では気分を不安定化してしまう。思い出して欲しいが不眠
は双極性障害で極めてありふれた症状であり、実は躁病エピソードの前駆症状の開始を意味して
いることがある。そうした状況でトラゾドンを使うことは実のところ躁病を悪化させるし不眠も
悪化させる可能性がある。しかし非双極性うつ病ではトラゾドンは安全で有効な睡眠薬である。
鎮静があるほかは相対的に認容性は高い。
注意すべき副作用に持続性勃起がある。まれではあるが(約6000人に1人で起こる)長引くと医学的
に危険である。少量投与で最初の1ヶ月で起こりやすい。理論的にはセロトニン症候群のリスクも
あり、少量のトラゾドンとSRIsを併用したときに起こる。しかしこれはきわめてまれであり報告
も孤発例に限定されている。
トラゾドンのユニークなメカニズムは後に続く抗うつ薬の先駆けとなった。セロトニン再取り込
み作用と5HT-2レセプターのブロックである。5HT-2レセプターのブロックがあるとSRIsに比較し
て性機能障害が少ない。
ネファゾドンはトラゾドンの誘導体で同じメカニズムを持ち、使用量も副作用も似ている。ネフ
ァゾドンも鎮静的であるがトラゾドンより幾分か軽い。持続性勃起の危険は少なく、性機能障害
が少ない。従って、患者が回復して性機能障害を何とかしたいときにはSRIsの代わりにネファゾ
ドンが使われる。セロトニン再取り込み作用があるので、SRIsと同様で胃腸に副作用が出る(11章
参照)。起立性低血圧が起こる可能性もある。ネファゾドンは肝臓にあるチトクロームp450 3b4酵
素の強力な阻害剤であり、抗ヒスタミン剤や抗真菌剤と薬剤相互作用が起こる。最近になって
ネファゾドンはいくつかの肝不全ケースに巻き込まれ(25000-300000人・年に一人)、結果として
黒枠警告で使用が顕著に減少している。
10-2 ブプロピオン(ウェルブトリン)
ブプロピオンを理解するには生化学的に何をしないかを理解するのが早道だろう。セロトニンレ
セプターに直接働きかけることはない。ノルアドレナリンレセプターに直接働くこともない。ノ
ルアドレナリン機能とドパミン機能に軽度に作用するが、これはこの薬剤の抗うつ作用を説明し
ない。しかしそれでもなお、セロトニン系に作動しない事が明確である点を考慮すれば有効な使
い方ができる抗うつ薬と言える。
最初に少数の症例でてんかん発作が起こったことが主な原因で、SRIsほどは最初人気が出なか
った。てんかんは神経性大食症を併発している人に多い傾向があった。このことからブプロピオ
ンは摂食障害が現在ある人には禁忌となった。このことで医師の心には大きな抵抗感が生まれ
たが、てんかん発作のリスクはブプロピオンで0.4%、SRIsで0.1%だった。450㎎/日以上になると
てんかん発作のリスクはさらに増加するのであるが、そうでなくても150㎎/日以上になると、て
んかん発作が起こりやすくなることが分かっている。即時放出製剤での最小有効治療量は300㎎/
日であるから、一日複数回の服用が必要で、服薬遵守不良のリスクが増える。この理由から、標
準型即時放出型ブプロピオンは単極性うつ病の第一選択としては使われなくなった。
徐放製剤が開発されてこれらの問題の大部分は解決された(ウェルブトリンSRとXL)。徐放製剤で
は最高量である400㎎/日以下でてんかん発作のリスクは0.1%である。SR剤では最小有効量
は200㎎/日であり、一日一回処方最高量が200㎎/日である。従って、200㎎/日に反応する人は一
日一回の服用でよい。400㎎/日が必要な人の場合にも一日2回ですんでしまう。XL製剤だと300㎎
が一度に服薬できる。結果として、私が一般に勧めているのは徐放剤のどれかである(表10.1)。
—-表10.1 非定型抗うつ薬—————————————————-
薬剤名
有効量(㎎/日)
作用メカニズム
薬剤相互作用
コメント
トラゾドン(デジレル)
300-400
セロトニン再取り込みプラス5HT-2レセプターブロック
可能性として(しかしまれ)SRIsと併用してセロトニン症候群
心臓に作用なし;大量で鎮静;不眠に有効
ブプロピオン(ウゥルブトリンSR,XL)
200-400
セロトニン効果なし;軽度ノルアドレナリン、セロトニン賦活
チトクロームP450 2D6酵素を中等度に阻害、したがって可能性としてSRIs血中濃度上昇
効果的;副作用は限定的;性機能障害なし;賦活的
デュロキセチン(サインバルタ)
20-60
ノルエピネフリン再取り込み阻害
薬剤相互作用なし
身体症状に利益があると報告
ブプロピオンの剤型がどうであっても、賦活的であって、睡眠を妨害する。ブプロピオンを最後
に飲むのは普通は夕方5時前がいい。患者のなかには不安が高まりパニック障害を起こす人もいる
。私の経験では、原発性パニック障害の診断を以前に受けている人の場合に起こりやすいと思う
。しかしGADの人や、大うつ病エピソード期間中にのみ不安症状を呈する人とかの場合、不安症
状は多くは気分症状とリンクしているようである。ブプロピオンはうつ病を改善するとともに、
不安を改善する。結果として、大うつ病に伴って不安を呈している患者ではブプロピオンを回避
する必要はないと考えている。また、不安がうつ病とリンクとしていると思われたなら、ブプロ
ピオンが役に立つ。長年続く原発性パニック障害のある患者では、ブプロピオンが第一選択で
ある。ブプロピオンで不安が始まったり悪化したとしても、減薬または変薬することができるし
、不安に対してはベンゾジアゼピンを併用すれば治療できる。医師は判断に当たって患者の症状
や副作用の全体像を把握すべきである。
ブプロピオンは性機能障害を起こさないし、実際は性機能障害を改善する。SRIsで性機能障害を
経験したりそれを改善したいと思っている人にはよい選択である。
—-ヒント————————————————–
多くの医師はSRIsとブプロピオンを組み合わせて、性機能障害を改善しようとしたり、増強療法
をしようとする。異なる作用メカニズムを利用する点ではよいことで、治療抵抗性うつ病には合
理的だと考えられるのであるが、実際にはSATR-Dでいい結果は出ていない。
総じてブプロピオンは薬剤相互作用が最小であると考えられている。しかし最近の研究ではブプ
ロピオンは実はチトクロームP4502D6酵素系を阻害し、結果としてSRIsの血中濃度を上げること
が分かっている。この組み合わせは人気があるので薬剤相互作用に注意して欲しい。SDIを増量し
たような副作用が出る可能性がある。
ブプロピオンの新しい使い方に注目したい。Zybanの名前で販売されているが、禁煙に役立つよう
である。また二重盲検試験で軽度から中等度の体重減少が報告されている。
10-3 ミルタザピン(リフレックス、レメロン) Mirtazapine
ミルタザピンはアルファ-2レセプターをブロックする。アルファ-2レセプターはノルアドレナリン
系とセロトニン系の神経に抑制的フィードバックを形成している。したがってアルファ-2レセプタ
ーをブロックするとノルアドレナリン系とセロトニン系の神経伝達が増加する。加えて、ミルタ
ザピンはセロトニン・レセプターのいくつかをブロックする。ネファゾドンやトラゾドンと同
様に、ミルタザピンは5HT-2レセプターをブロックするので性機能障害が少ない。5HT-3レセプタ
ーは腸管に分布しSRIsの消化管副作用(つまり吐き気や下痢)を引き起こすが、ミルタザピンはそれ
をブロックするので、SRIsよりも消化管副作用が少ない。
—–キーポイント———————————–
ミルタザピンは5HT-2レセプターをブロックするので性機能障害が少ない。また5HT-3レセプター
をブロックするのでSRIsでよく見られる消化管副作用が少ない。
この新規メカニズムがあるので、ネファゾドンやSRIsに反応しなかった人もミルタザピンに反応
する可能性がある。さらにネファゾドンと同じく、ミルタザピンはSRIsに反応はしたものの性機
能障害が耐えられない人によい代替薬剤である。またもし耐え難い消化管副作用のせいでSRIsを
続けられないとすれば、ミルタザピンは代替薬として適切である。
残念ながら、ミルタザピンは鎮静的であり、しばしば体重増加を呈し、そのことで服用を続けら
れない場合もある。逆説的なことだがミルタザピンを少量使った時のほうが大量に使った時より
も副作用が出やすいことがある。私の経験ではそうは感じないのだが。ミルタザピンは肝臓酵素
を明確に阻害することがない。まれに無顆粒球症が報告されているが、薬剤との直接の関係は確
立されていない。
10-4 ベンラファキシン Venlafaxin
ベンラファキシンは「セロトニン作動性+ノルエピネフリン作動性薬剤」として販売されている。
これはある程度正しいのであるが、実際はもっと複雑である。メカニズムから考えてベンラファ
キシンは使用量に比例して効果が増す。少量(150㎎/日以下)では基本的にはベンラファキシンはセ
ロトニン再取り込みだけをブロックする。その意味では、少量のベンラファキシンはSRIの一つと
みなしてよい。大量(150㎎/日以上)ではベンラファキシンはだんだんノルエピネフリン再取り込み
をブロックするようになる。しかしベンラファキシンのブロックは試験管内ではあまり強力では
ない。つまり、ベンラファキシンのノルエピネフリン再取り込みブロックは、フルオキセチン(宣
伝によれば、どのSRIよりも強くノルエピネフリン再取り込みブロックしている)よりも少しだけ
強く、デシプラミン(最も強力なノルエピネフリン作動的三環系抗うつ薬;パートフラン)よりもずっ
と弱い。
医師の一部の見解では、ベンラファキシンはSRIとTCAの併用に等しい。SRIはセロトニン再取り
込みをブロックし、TCAはノルエピネフリン再取り込みをブロックしている。この考え方は原則
としては正しいが、臨床的には間違いで、ノルエピネフリン再取り込みに関して言えばベンラフ
ァキシンよりもTCAがずっと強力である。第一版で書いたのとは逆になるのだが、ベンラファキ
シンはTCAのより安全な代替薬であるという考えは、よく吟味すれば間違いであることがわ
かる。UKのデータでは過量服薬死はSRIsよりもベンラファキシンで多く、TCAsでさらに多い。
心臓疾患の既往のある患者にベンラファキシンを使用する時は注意が必要である。UKの権威者は
心血管系毒性があるのではないかと懸念を表明したのだが、それについてメーカーは異議を唱
えた。しかし心血管系リスクが存在しない事に関してのデータがすべて公表されているのかどう
か不明確である。
ノルエピネフリンに関して言えば副作用も弱いが作用も弱いのでTCAの代わりとは考えにくい。
製薬会社が安全性と有効性に関するデータをいつも示すとは限らないので、私の考えでは、医師
はいつもこの問題に関して注意すべきだと思う。ベンラファキシンでの心血管系のリスクについ
ては、これまでよりも重大なことと考える方がいい。TCAsを使うべきではないというほど厳重な
ものではないが、従来よりも厳重な医学的注意が必要である。
単極性うつ病に対してのベンラファキシンの通常有効量は150-225㎎/日であり、これは抗うつ薬
の効果に必要なノルエピネフリン活性としてはまずまずのレベルになる。患者になかにはもっと
少量で反応する人もいて、FDAによればベンラファキシンはGAD治療に75㎎/日が適応となってい
る(150㎎/日以下では純粋セロトニン作動薬であり、効果としてはSRIと変わらない)。
——-ヒント———————————————————————
ベンラファキシンは重症うつ病でSRIsよりも効果的なことがある。
うつ病で入院した患者や単極性うつ病のメランコリータイプはどちらも重症タイプのうつ病であ
るが、この場合のベンラファキシンの効果は証明されているし、中にはSRIsよりも効果的だとす
る研究もある。オープン・スタディではベンラファキシンは治療抵抗性うつ病に有効である。ベ
ンラファキシンは他の新規抗うつ薬よりもずっと有効だと考える医師もいるが、鎮静などの副作
用があることから、不必要ならば使わないということを忘れないで欲しい。
ベンラファキシンはまたかなり明白にセロトニン退薬症候群と関係していて、セロトニン退薬症
候群では不安が増大しいろいろな身体症状が現れる。それは危険ではないが患者には煩わしい。
この退薬症候群は薬剤の半減期に関係していて、退薬症候群発生の危険はベンラファキシンで最
大であり、フルオキセチンで最小である。ベンラファキシン即放錠では半減期が5時間であるが、
最近になって徐放製剤(Effecxor XR)が作られ一日一回投与ができるようになった。即放錠より少な
いが、XR錠でもセロトニン退薬症状が起こる。このトピックスに関しての文献は決定版がない
ので、患者には可能性を説明しておいた方がよい。つまり、パニック発作を起こしたり、インフ
ルエンザ類似の症状を起こしたりする可能性があるが、医学的には危険はないと説明する。この
安心があれば患者は説明されていない身体症状で救急に行かなくてよくなるし、症状が続いても1
週間くらいで終わるだろう。退薬症候群を考えればベンラファキシンを減薬する時は徐々に減ら
すのがよい。たとえば300㎎/日服用中の人で他剤に変更しようという場合、3日間225㎎/日に減
らし、次の3日は150に、4日は75、5日37.5、次に一日おきに37.5で4日、そして中止する。この減
薬では4日75が最も難しいステップだろう。まれには退薬症状があまりに重症で1週間以上続く事
もあり、その場合は、私はフルオキセチン少量(10㎎/日)を加えてベンラファキシン減量をカバ
ーし、次にフルオキセチンを徐々に減らす(1週に5㎎)。
ベンラファキシンは肝臓酵素に影響しないので、目立った薬剤相互作用はない。
——症例スケッチ———————————————————————–
27歳女性が単極性うつ病とGADでガパペンチン1600㎎/日に加えてベンラファキシンを150㎎/日を
4年間服用している。それまでは薬剤によく反応しなかったので、医師は新しい抗うつ薬がよいと
判断した。SRIsはすべて無効、いくつかのTCAsも無効で、医師はMAOIを選択した。MAOIを投与
する準備として、ベンラファキシンを漸減する必要があった。セロトニン症候群を避けるため
にMAOIを開始する前に1ヶ月以上の間隔を置いた。医師はベンラファキシンを1週間75㎎/日、次
の1週間37.5㎎、そして中断した。2週間後、患者はひどい吐き気とインフルエンザ類似の感じが
して医師に電話した。患者はおびえており、ベンラファキシンをあまりに急速に減薬したのでは
ないかと恐れていた。医師は症状は無事改善するだろうと再度安心させた。数日後、電話でパニ
ック発作を報告し、強い不安と、体を貫いて雷が走るような感覚、そしてうつ病が再発した不安
を語った。また、医師は症状を確認し、数日待つように頼んだ。これらの症状はすべてセロトニ
ン退薬で起こりうるからである。もし彼女の症状が1週間以上続くなら、ベンラファキシンを再開
するか、退薬症候群に対処して別のセロトニン作動性薬剤を開始するか指示した。1週間しないう
ちに症状は改善し始め、2週間のうちには完全に回復した。
10-5 デュロキセチン(サインバルタ) Duloxetine
この新規抗うつ薬は純粋ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。つまりデシプラミンの現代
版である。製薬会社はうつ病治療と共にうつ病関連の身体症状に対しての適応をFDAから許可さ
れている。FDAが言っているのだから効くのだろうと医師は考えるらしい。うつ病があれば多く
の患者は身体症状を訴える。他の抗うつ薬と直接比較もしないで、より好ましいなどと言ってい
るのは科学的ではない。我々は直接比較による科学的データを待ち望んでいる。デュロキセチン
は単純にノルアドレナリン作動性の薬剤であるからSRIやブプロピオンの代替薬として有用で
ある。SRIやブプロピオンで反応しなかったり、セロトニン関連の副作用がある場合に用いる。こ
の点ではデシプラミンと同様であるが、デュロキセチンでは不整脈のリスクがない点が有利で
ある。
ーーーーー一般名と製品名
シタロプラム (Celexa, Cipramil, Celepram, Emocal, Sepram, Seropram)
エスシタロプラム (レクサプロ, Cipralex, Esertia, Esipram)
フルオキセチン (プロザック, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Fluctin [EUR])
パロキセチン (パキシル, Seroxat, Pexeva, Aropax, Deroxat, Paroxat)
セルトラリン (ジェイゾロフト,Zoloft , Lustral, Sertralin)
dapoxetine (Priligy)
フルボキサミン (ルボックス, デプロメール,Faverin, Favoxil)
ベンラファキシン (Effexor XR)
デュロキセチン (サインバルタ)
desvenlafaxine (Pristiq)
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